食管癌確切的病因到目前還并不是完全清楚。食管癌的發生與病人所處地區的生活條件、飲食習慣、存在強致癌物、缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等因素有關。
亞硝胺類化合物和真菌毒素是食管癌的高危因素，是被公認的化學致癌物，它的前體包括硝酸鹽、亞硝酸鹽、二級和三級胺等。在高發區的糧食和飲水中其含量顯著增高，且與當地食管癌和食管上皮重度增生的患病率呈正相關。真菌毒素也具有致癌的作用，例如鐮刀菌、白地霉菌、黃曲霉菌和黑曲霉菌等真菌，不但能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，而且能增加二級胺的含量，促進亞硝胺的合成，因此霉菌和亞硝胺具有協同致癌的作用。另外，飲食刺激與食管慢性刺激也是食管癌高危因素。經常進食一些粗糙的食物、吃麻辣燙、咀嚼檳榔或者煙絲這樣的不良習慣都可以導致食管癌，因為這些情況會對食管粘膜造成一些慢性的刺激，導致食管粘膜局限性或彌漫性上皮增生，形成食管癌的癌前病變。
另外一些營養因素：經常吃一些沒有營養的飲食、攝入的維生素A、B2和C缺乏是食管癌的危險因素。
還有就是一些遺傳因素，食管癌的發病常表現家族性聚集現象。
另外還有癌基因、環境和遺傳等多因素引起食管癌的發生，癌基因激活和抑癌基因失活的基因變化可以導致食管癌的發生。人乳頭狀病毒：一些研究發現食管上皮增生與人乳頭狀病毒感染有關。
